טיפול בהשמנה בתרופות GLP-1: טבליות, זריקות וטיפול תזונתי רפואי

תקציר

השמנה היא מחלה כרונית, מורכבת ונוטה להישנות, המושפעת מגורמים ביולוגיים, גנטיים, מטבוליים, סביבתיים, התנהגותיים, חברתיים-כלכליים ותרופתיים. פיתוח אגוניסטים לקולטן לפפטיד דמוי גלוקגון-1 (GLP-1 RA) ואגוניסטים כפולים לקולטני GIP ו-GLP-1 שינה משמעותית את הטיפול התרופתי בהשמנה. סמגלוטייד וטירזפטייד יכולים להביא לירידה משמעותית מבחינה קלינית במשקל, וטיפולים פומיים חדשים מרחיבים את האפשרויות למי שמעדיפים להימנע מזריקות. עם זאת, טיפול תרופתי אינו תחליף לטיפול תזונתי, לפעילות גופנית, להתערבות התנהגותית או למעקב רפואי ממושך.

סקירה נרטיבית זו בוחנת מנגנוני פעולה, יעילות, בטיחות, שיקולי דרך מתן, השפעות על הרכב הגוף וחזרה במשקל לאחר טיפול תרופתי בהשמנה המבוסס על GLP-1. היא מעריכה גם ראיות לטיפול תזונתי רפואי (MNT) בהובלת דיאטנים רשומים ואת חשיבות שילובו עם טיפול תרופתי. הראיות מצביעות על כך שטיפולים מבוססי GLP-1 הם מהיעילים ביותר לטיפול לא-ניתוחי בהשמנה, אך תופעות לוואי במערכת העיכול שכיחות, וירידה ניכרת במשקל עלולה לכלול גם אובדן רקמה רזה. התערבויות בהובלת דיאטנים משפרות באופן עצמאי משקל, היקף מותניים, לחץ דם ואיכות חיים. במקום להעמיד תרופות וטיפול תזונתי זה מול זה, טיפול עכשווי בהשמנה צריך לשלב התערבויות תרופתיות, תזונתיות, גופניות והתנהגותיות בהתאם לצרכים, להעדפות, לסיכונים וליעדים האישיים.

מילות מפתח: השמנה; אגוניסט לקולטן GLP-1; סמגלוטייד; טירזפטייד; אורפורגליפרון; טיפול תזונתי רפואי; דיאטן; ניהול משקל; מסה רזה; טיפול תרופתי בהשמנה

1. מבוא

השמנה מוכרת יותר ויותר כמחלה כרונית ולא רק כתוצאה של בחירות התנהגותיות אישיות. ויסות משקל הגוף משקף יחסי גומלין מורכבים בין מערכת העצבים המרכזית, הורמוני מערכת העיכול, רקמת השומן, גנטיקה, חילוף חומרים, תרופות, שינה, דחק, זמינות מזון, תנאים חברתיים-כלכליים ופעילות גופנית. לכן טיפול יעיל בהשמנה דורש לעיתים קרובות גישה רב-תחומית וארוכת טווח.

התפתחות הטיפול התרופתי המבוסס על אינקרטינים הרחיבה משמעותית את האפשרויות לאנשים עם השמנה. אגוניסטים לקולטן GLP-1 פותחו בתחילה בעיקר לאיזון גליקמי בסוכרת מסוג 2, ובהמשך הוכיחו השפעות משמעותיות מבחינה קלינית על תיאבון, צריכת אנרגיה ומשקל. סמגלוטייד הפך לטיפול מבוסס בהשמנה, ואילו טירזפטייד פועל על קולטני GIP ו-GLP-1 ויכול להביא לירידות ממוצעות גדולות אף יותר במשקל בניסויים קליניים.

אפשרויות הטיפול משתנות גם עם פיתוחם ואישורם של טיפולים פומיים. הזמינות של סמגלוטייד פומי לניהול משקל כרוני והכנסתו של אורפורגליפרון, אגוניסט פומי לא-פפטידי לקולטן GLP-1, ממחישות שטיפול בהשמנה המבוסס על אינקרטינים אינו מחייב עוד הזרקה.

למרות יעילות התרופות, אין לצמצם את ניהול ההשמנה להשוואה בין תרופות לשינוי אורח חיים. טיפול תזונתי, פעילות גופנית, התערבויות התנהגותיות, טיפול תרופתי וניתוחים מטבוליים/בריאטריים נותנים מענה לרכיבים שונים של מחלה כרונית הטרוגנית. לפיכך לדיאטנים רשומים יש תפקיד חשוב גם במהלך טיפול תרופתי, במיוחד כאשר דיכוי התיאבון משנה באופן ניכר את צריכת המזון.

סקירה זו מסכמת את הראיות העדכניות לטיפול תרופתי בהשמנה המבוסס על GLP-1 ובוחנת כיצד ניתן לשלב טיפול תרופתי עם טיפול תזונתי רפואי בהובלת דיאטן.

2. הבסיס הפיזיולוגי ומנגנוני הפעולה של טיפול מבוסס GLP-1

GLP-1 הוא הורמון אינקרטיני אנדוגני המופרש בעיקר מתאי L במעי בעקבות צריכת מזון. הוא מסייע לוויסות גלוקוז באמצעות גירוי הפרשת אינסולין התלויה בגלוקוז ודיכוי הפרשת גלוקגון כאשר הדבר מתאים. איתות GLP-1 משפיע גם על התרוקנות הקיבה ועל מסלולים עצביים הקשורים לוויסות התיאבון.

אגוניסטים לקולטן GLP-1 מחקים כמה מההשפעות הפיזיולוגיות של GLP-1 טבעי, אך בעלי מאפיינים פרמקוקינטיים המאפשרים חשיפה טיפולית יעילה. אין לתאר את השפעתם על המשקל כ״שריפת שומן״ בלבד. מנגנון מרכזי הוא שינוי האותות הביולוגיים המווסתים רעב, תחושת שובע במהלך הארוחה ולאחריה וצריכת אנרגיה.

מטופלים המקבלים טיפול יעיל מבוסס GLP-1 עשויים לחוש שובע מוקדם יותר במהלך הארוחה, מלאות ממושכת, פחות רעב בין הארוחות ופחות מחשבות חוזרות על אוכל או תשוקה למזון. השפעות אלה עשויות להפחית משמעותית את צריכת האנרגיה הספונטנית.

טירזפטייד שונה פרמקולוגית מאגוניסטים סלקטיביים לקולטן GLP-1, משום שהוא מפעיל גם את קולטן GIP וגם את קולטן GLP-1. האיתות המשולב כנראה מוביל להשפעות מטבוליות ולירידה משמעותית במשקל, אף שהמנגנונים הפיזיולוגיים המלאים עדיין נחקרים.

3. יעילות הטיפול התרופתי המבוסס על GLP-1

ראיות מניסויים קליניים אקראיים, סקירות שיטתיות, מטה-אנליזות וסקירות-על מראות בעקביות ירידה משמעותית מבחינה קלינית במשקל בעקבות טיפולים מבוססי GLP-1.

ניסוי STEP 1 האקראי ביסס את יעילות סמגלוטייד תת-עורי במינון 2.4 מ״ג אחת לשבוע במבוגרים עם עודף משקל או השמנה ללא סוכרת. סקירות שיטתיות מאוחרות יותר חיזקו ממצאים אלה. מטה-אנליזה מ-2024 של ניסויים אקראיים דיווחה על ירידה גדולה בכ-11.5 נקודות אחוז במשקל עם סמגלוטייד שבועי לעומת פלצבו. סקירה שיטתית נוספת דיווחה על ירידה יחסית ממוצעת במשקל הגדולה בכ-11.8 נקודות אחוז מקבוצת הביקורת.

טירזפטייד הראה ירידות ממוצעות גדולות אף יותר בכמה ניסויים. בניסוי SURMOUNT-1 השתתפו 2,539 מבוגרים עם השמנה או עודף משקל ולפחות סיבוך אחד הקשור למשקל, אך ללא סוכרת; הם קיבלו טירזפטייד או פלצבו במשך 72 שבועות. השינוי הממוצע במשקל היה כ-15.0%−, 19.5%− ו-20.9%− במינונים של 5, 10 ו-15 מ״ג, בהתאמה, לעומת 3.1%− בפלצבו.

סקירת-על מ-2025 שכללה 15 סקירות שיטתיות ומטה-אנליזות קבעה כי טיפולים מבוססי GLP-1 מביאים לירידה משמעותית במשקל במבוגרים עם עודף משקל או השמנה ללא סוכרת. לטירזפטייד ולסמגלוטייד נמצאו השפעות גדולות במיוחד, אך הבדלים בין אוכלוסיות, מינונים, משך הטיפול ושיטות הניתוח מקשים על השוואות עקיפות.

ערכים אלה הם ממוצעים קבוצתיים ולא תחזית לתוצאה של כל אדם. התגובה לטיפול משתנה מאוד, ואין לפרש את היקף הירידה במשקל כמדד למוטיבציה, להיענות או לאופי האישי.

4. המשמעות הקלינית של ירידה במשקל

מטרת הטיפול בהשמנה אינה בהכרח ירידה מרבית במשקל. הטיפול צריך לשפר את הבריאות, התפקוד הגופני, איכות החיים והסיבוכים הקשורים להשמנה, תוך צמצום תופעות הלוואי ועומס הטיפול.

שיפורים משמעותיים מבחינה קלינית עשויים להתרחש גם בירידה במשקל הקטנה בהרבה מזו שנצפתה בקבוצות בעלות התגובה הגבוהה ביותר בניסויים תרופתיים. מדדים שעשויים להשתפר כוללים איזון גליקמי, לחץ דם, שומני דם, ניידות, דום נשימה חסימתי בשינה, מחלת כבד שומני הקשורה להפרעה מטבולית, סיכון לבבי וכלי דם ואיכות חיים.

אצל חלק מהאנשים, מניעת עלייה נוספת במשקל או שיפור הבריאות המטבולית ללא שינוי גדול במשקל עשויים להוות תוצאה טיפולית משמעותית.

לפיכך, משקל הגוף הוא מדד אחד מני כמה, ולא המדד הבלעדי להצלחת הטיפול.

5. טיפול פומי לעומת טיפול בהזרקה ב-GLP-1

5.1 אפשרויות הטיפול המשתנות

בעבר טיפול תרופתי בהשמנה המבוסס על GLP-1 היה קשור בעיקר להזרקה תת-עורית. הבחנה זו הולכת ומתיישנת.

סמגלוטייד זמין כיום בארצות הברית הן בזריקה והן בתכשיר פומי לניהול משקל במבוגרים מתאימים. בנוסף, אורפורגליפרון, אגוניסט פומי לא-פפטידי לקולטן GLP-1, אושר בארצות הברית בשנת 2026 לניהול משקל ארוך טווח במבוגרים עם השמנה או עודף משקל ולפחות מחלה נלווית אחת הקשורה למשקל.

זמינותם של טיפולים פומיים מדגישה את חשיבות ההתאמה האישית, במקום להניח שכל טיפול יעיל המבוסס על אינקרטינים מחייב הזרקה.

5.2 האם זריקות יעילות יותר מטיפול פומי?

אי אפשר להשיב על שאלה זו רק על סמך דרך המתן.

השוואות מוקדמות בין סמגלוטייד פומי ותת-עורי נערכו לעיתים קרובות בחולי סוכרת מסוג 2 והשתמשו במינונים ובתכשירים שונים. לכן אין להשליך מהן באופן אוטומטי על תכשירים פומיים חדשים במינונים המיועדים להשמנה.

ניסוי שלב 3 OASIS 1 הראה שסמגלוטייד פומי במינון גבוה יכול להביא לירידה ניכרת במשקל במבוגרים עם עודף משקל או השמנה ללא סוכרת מסוג 2. הממצא מלמד שמתן פומי כשלעצמו אינו מונע יעילות משמעותית מבחינה קלינית.

לכן בחירת הטיפול צריכה להתחשב בתרופה, במינון, בתכשיר, בהתוויה, בהתוויות נגד, בתופעות הלוואי, בדרישות הנטילה, ביכולת ההתמדה, בעלות, בזמינות ובהעדפות המטופל, ולא בדרך המתן בלבד.

5.3 עומס הטיפול והיענות

דרך המתן עשויה להשפיע באופן שונה על נוחות הטיפול אצל אנשים שונים.

סמגלוטייד תת-עורי להשמנה ניתן בדרך כלל פעם בשבוע. סמגלוטייד פומי נלקח מדי יום ומחייב תנאי נטילה מיוחדים, לרבות נטילה על קיבה ריקה עם כמות מוגבלת של מים והמתנה לפני מזון, משקאות או תרופות פומיות אחרות.

לעומתו, אורפורגליפרון הוא אגוניסט פומי קטן-מולקולה לקולטן GLP-1 הנלקח פעם ביום ואינו מחייב את אותן הגבלות צום ומים.

לפיכך, טבלייה יומית אינה בהכרח נוחה יותר מזריקה שבועית. יש לשלב את העדפות המטופל ואת יכולתו להקפיד על הוראות הנטילה בקבלת החלטות משותפת.

6. בטיחות ותופעות לוואי

6.1 השפעות במערכת העיכול

תופעות לוואי במערכת העיכול הן הסיבוכים המדווחים בשכיחות הגבוהה ביותר בטיפול המבוסס על GLP-1. תסמינים שכיחים כוללים:

• בחילה

• הקאה

• שלשול

• עצירות

• אי-נוחות או כאב בטן

• קשיי עיכול

• תסמיני רפלוקס קיבתי-ושטי

• תחושת מלאות מוקדמת או ממושכת

תופעות אלה מתרחשות במיוחד בתחילת הטיפול ובהעלאת המינון, ולרוב הן קלות עד בינוניות. העלאה הדרגתית של המינון נועדה בין היתר לשפר את הסבילות במערכת העיכול.

סקירות שיטתיות של ניסויי סמגלוטייד מצביעות בעקביות על שכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי במערכת העיכול לעומת פלצבו.

6.2 התייבשות ותפקוד כליות

הקאות או שלשולים ממושכים עלולים לגרום לירידה משמעותית בנפח הנוזלים בגוף. התייבשות קשה עשויה לתרום לפגיעה כלייתית חריפה, במיוחד במטופלים פגיעים. לכן תסמינים ממושכים במערכת העיכול מחייבים הערכת מצב הנוזלים, ובמידת הצורך גם תפקוד כלייתי.

6.3 מחלות כיס מרה ודלקת הלבלב

סיבוכים בכיס המרה, לרבות אבני מרה ודלקת כיס המרה, דווחו במהלך טיפול באגוניסטים לקולטן GLP-1. ירידה מהירה או ניכרת במשקל יכולה כשלעצמה לתרום להיווצרות אבני מרה.

דלקת לבלב חריפה נצפתה אצל מטופלים שקיבלו אגוניסטים לקולטן GLP-1 ונותרה אזהרה קלינית חשובה. כאב בטן חמור ומתמשך, במיוחד עם הקאות או הקרנת כאב לגב, מחייב הערכה רפואית מהירה.

6.4 אזהרה לגבי גידולי תאי C בבלוטת התריס

לסמגלוטייד קיימת אזהרת מסגרת לגבי גידולי תאי C בבלוטת התריס, המבוססת על ממצאים במכרסמים. לא הוכח שאותו מנגנון גורם לסרטן מדולרי של בלוטת התריס בבני אדם.

סמגלוטייד אסור לשימוש באנשים עם היסטוריה אישית או משפחתית של קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס או תסמונת נאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2. לכן נדרש בירור רפואי מתאים לפני הטיפול.

6.5 היפוגליקמיה

טיפול בהשמנה המבוסס על GLP-1 אינו גורם בדרך כלל להיפוגליקמיה קשה כשהוא ניתן לבדו לאנשים ללא סוכרת. אולם הסיכון להיפוגליקמיה עשוי לעלות בשילוב עם אינסולין או תרופות המגבירות הפרשת אינסולין. לכן ייתכן צורך בהתאמת תרופות ובניטור גלוקוז במטופלים המקבלים במקביל טיפול להורדת סוכר.

7. הרכב הגוף ורקמה רזה במהלך הטיפול

ירידה ניכרת במשקל כרוכה בשינויים ברקמת השומן וברקמות שאינן שומן. לכן אין להניח שכל הירידה במשקל במהלך טיפול GLP-1 מקורה ברקמת שומן.

סקירה שיטתית ומטה-אנליזה רשתית משנת 2025 של 22 ניסויים אקראיים מבוקרים שכללו 2,258 משתתפים מצאה ירידות משמעותיות במשקל הכולל, במסת השומן ובמסה הרזה במהלך טיפול מבוסס GLP-1. בניתוח המאוחד המסה הרזה היוותה כרבע מהירידה הכוללת במשקל.

יש לפרש ממצא זה בזהירות. מסה רזה הנמדדת באמצעות DXA או שיטות דומות אינה זהה לשרירי השלד. מדדי רקמה רזה כוללים מים ורקמות נוספות שאינן שומן. לכן העובדה שכ-25% מהירידה במשקל עשויים להימדד כמסה רזה אינה אומרת שרבע מהירידה הוא בהכרח אובדן שרירי שלד תפקודיים.

עם זאת, שמירה על מסת שריר, כוח ותפקוד גופני חשובה מבחינה קלינית, במיוחד במבוגרים, באנשים בסיכון לסרקופניה ובמטופלים היורדים במהירות או במידה רבה במשקל.

לפיכך, טיפול תזונתי במהלך טיפול תרופתי צריך להעריך את צריכת החלבון ואת ההתאמה התזונתית הכוללת. מומלץ לעודד אימוני התנגדות כאשר הדבר מתאים מבחינה רפואית וגופנית, משום שהם מסייעים לשמירה על מסת השריר ועל כוחו.

יש להתאים אישית המלצות לחלבון. אין להמליץ אוטומטית על צריכת חלבון גבוהה במצבים כגון מחלת כליות כרונית, שבהם ייתכן צורך בהתאמת היעד.

8. תפקיד הדיאטן הרשום והטיפול התזונתי הרפואי

דיאטנים רשומים מספקים הרבה מעבר לייעוץ תזונתי כללי. טיפול תזונתי רפואי (MNT) כולל הערכה, אבחון, התערבות, מעקב והערכת תוצאות המותאמים לצרכים הרפואיים והתזונתיים של הפרט.

במהלך הטיפול בהשמנה, דיאטנים יכולים להעריך:

• צריכת המזון הכוללת

• צריכת חלבון מספקת

• צריכת סיבים תזונתיים

• מצב נוזלים

• צריכת ויטמינים ומינרלים

• תדירות ותזמון ארוחות

• תסמינים במערכת העיכול

• נגישות למזון ויכולת כלכלית לרכוש אותו

• העדפות מזון תרבותיות ודתיות

• התנהגויות אכילה

• ניהול סוכרת

• מחלות כליות וכבד

• סיכון לבבי וכלי דם

• מכשולים מעשיים ברכישת מזון ובהכנתו

תפקידים אלה חשובים במיוחד בטיפול GLP-1, משום שדיכוי תיאבון משמעותי עלול לגרום לחסרים תזונתיים גם כאשר הירידה בצריכת האנרגיה מתאימה.

9. ראיות לניהול משקל בהובלת דיאטן

היעילות של ניהול משקל בהובלת דיאטן נתמכת באופן עצמאי בניסויים קליניים אקראיים.

סקירה שיטתית ומטה-אנליזה שכללו 62 ניסויים אקראיים מבוקרים מצאו שהתערבויות בהובלת דיאטנים שיפרו יותר מאשר בקבוצות הביקורת את מדד מסת הגוף, אחוז הירידה במשקל, היקף המותניים, לחץ הדם וכמה מדדי איכות חיים.

ההבדל המאוחד באחוז הירידה במשקל היה כ-4.0− נקודות אחוז לעומת קבוצות הביקורת. היקף המותניים ירד בכ-3.45 ס״מ, ונצפו גם שיפורים בעלי משמעות קלינית בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי.

הירידה הממוצעת במשקל בהתערבות דיאטנית קטנה בדרך כלל מזו שנצפתה בניסויים בתרופות חדשות להשמנה כגון סמגלוטייד או טירזפטייד. עם זאת, השוואה מספרית ישירה בעייתית בגלל הבדלים באוכלוסיות, בעצימות הטיפול, בתכנון המחקר, במשך המעקב ובהתערבויות הביקורת.

חשוב מכך, טיפול תרופתי וטיפול תזונתי רפואי ממלאים תפקידים טיפוליים שונים.

10. טיפול דיאטני במהלך טיפול תרופתי ב-GLP-1

סקירה שיטתית ומטה-אנליזה מ-2025 בחנו במיוחד את תפקיד הדיאטנים הרשומים בניסויים אקראיים של תרופות GLP-1 להשמנה במבוגרים ללא סוכרת. 13 מחקרים עמדו בקריטריונים, אך רק בשישה תוארו באופן ברור הליכי טיפול תזונתי רפואי הקשורים לדיאטנים.

ממצא זה מצביע על מגבלה חשובה בספרות. ניסויים תרופתיים רבים כוללים התערבות כלשהי באורח החיים, אך אינם מפרטים כראוי מי סיפק את הטיפול התזונתי, מה הייתה עצימותו, האם בוצעה הערכה תזונתית מסודרת והאם ניתן טיפול תזונתי רפואי אישי.

לכן אין בסיס מחקרי חזק לקביעה שטיפול תרופתי מחליף טיפול של דיאטן רשום. מנגד, הראיות לטיפול תזונתי אינן מוכיחות שהוא מבטל את הצורך בתרופות כאשר קיימת התוויה קלינית.

יש לראות בשתי הגישות טיפולים משלימים ולא חלופות הסותרות זו את זו.

11. ניהול תזונתי במהלך טיפול GLP-1

הירידה המשמעותית בתיאבון אצל חלק מהמטופלים משנה את מטרות הייעוץ התזונתי.

הנחיה פשוטה ״לאכול פחות״ עלולה להיות בלתי מתאימה כאשר התרופה כבר הפחיתה מאוד את צריכת האנרגיה. המיקוד הקליני עשוי לעבור להבטחת תזונה מספקת ולסבילות במערכת העיכול.

ניהול תזונתי עשוי לכלול:

1. הבטחת צריכת חלבון מספקת בהתאם לצרכים הרפואיים האישיים

2. שמירה על שתייה מספקת

3. עידוד סיבים תזונתיים תוך התאמה לסבילות במערכת העיכול

4. שילוב פירות, ירקות, דגנים מלאים, קטניות, מוצרי חלב או חלופות ומזונות חלבוניים מתאימים ועשירים ברכיבים תזונתיים

5. ארוחות קטנות יותר כאשר מופיעה תחושת שובע מוקדמת

6. אכילה איטית והפסקה עם תחושת שובע נוחה

7. התאמת ארוחות עתירות שומן או גדולות מאוד אם הן מחמירות בחילה או רפלוקס

8. מעקב אחר עצירות ותסמינים נוספים במערכת העיכול

9. הערכת חסרים אפשריים בוויטמינים או במינרלים

10. מעקב אחר הגבלת מזון מוגזמת שאינה מכוונת, סלידה ממזון, חולשה או ירידה בתפקוד

יש להתחשב גם בסוכרת, במחלת כליות כרונית, במחלת כבד, במחלות לב וכלי דם, בהפרעות במערכת העיכול, באלרגיות למזון, במגבלות חברתיות-כלכליות, בדפוסי אכילה תרבותיים ובגורמים נוספים המשפיעים על המלצות תזונתיות מתאימות.

12. פעילות גופנית ושמירה על התפקוד

אין להתייחס לפעילות גופנית רק כאמצעי להגדלת ההוצאה האנרגטית.

פעילות אירובית עשויה לשפר כושר לב-ריאה, בריאות מטבולית, ניידות ואיכות חיים גם כאשר השפעתה העצמאית על המשקל מתונה. אימוני התנגדות חשובים במיוחד בירידה משמעותית במשקל, משום שהם תומכים בכוח השרירים ובשמירת רקמה רזה.

יש להתאים המלצות לפעילות גופנית לגיל, לכושר ההתחלתי, למגבלות ניידות, לסיכון לבבי, למחלות שריר ושלד, למוגבלות ולהעדפות המטופל.

תוצאות תפקודיות, לרבות כוח, יכולת הליכה, שיווי משקל, סיבולת וביצוע פעולות יומיומיות, עשויות לספק מידע קליני חשוב מעבר לשינוי במשקל.

13. טיפול התנהגותי

התערבות התנהגותית נותרת רכיב חשוב בטיפול כולל בהשמנה גם כאשר תרופות מדכאות באופן משמעותי את התיאבון.

טיפול התנהגותי עשוי לעסוק בניטור עצמי, תכנון ארוחות, שליטה בגירויים, שינה, ניהול דחק, דרכי התמודדות, פתרון בעיות, שגרת פעילות גופנית, היענות לתרופות, מניעת הישנות ומחסומים סביבתיים.

אין להציג טיפול התנהגותי כתיקון של חוסר משמעת, אלא כהקניית מיומנויות מעשיות לניהול ארוך טווח של מחלה כרונית.

14. עלייה חוזרת במשקל לאחר הפסקת התרופות

אחד הממצאים החשובים במחקרי טיפול באינקרטינים הוא שעלייה חוזרת משמעותית במשקל מתרחשת לעיתים קרובות לאחר הפסקת התרופה.

בהארכת ניסוי STEP 1, משתתפים שקיבלו סמגלוטייד 2.4 מ״ג איבדו בממוצע כ-17.3% ממשקלם ההתחלתי במהלך הטיפול. שנה לאחר הפסקת הסמגלוטייד וההתערבות המובנית באורח החיים הם העלו בחזרה כשני שלישים מהמשקל שאיבדו. כמה מהשיפורים הקרדיומטבוליים התקרבו גם הם לערכי הבסיס.

ממצאים אלה תומכים בגישה להשמנה כמחלה כרונית.

עלייה חוזרת במשקל לאחר הפסקת טיפול אינה מעידה על כישלון המטופל. טיפול תרופתי משנה תהליכים ביולוגיים המשפיעים על התיאבון ועל ויסות המשקל כל עוד הוא ניתן. הפסקתו עשויה לאפשר למנגנונים המעודדים עלייה במשקל לשוב ולפעול.

המצב דומה עקרונית למחלות כרוניות אחרות שבהן השליטה במחלה עלולה להיחלש לאחר הפסקת טיפול תרופתי יעיל.

לכן תכנון ארוך טווח צריך לכלול דיון בטיפול תחזוקתי, בהפסקה אפשרית של תרופות, בעלויות, בתופעות לוואי, בהעדפות המטופל ובאסטרטגיות להמשך תמיכה תזונתית, גופנית והתנהגותית.

15. תוצאות מעבר למשקל הגוף

הערכה קלינית של הטיפול בהשמנה צריכה להתייחס ליותר ממספר הקילוגרמים שאבדו.

מדדים רלוונטיים עשויים לכלול:

• היקף מותניים

• לחץ דם

• גלוקוז בצום והמוגלובין מסוכרר

• רמות שומנים בדם

• סיכון לבבי וכלי דם

• חומרת דום נשימה בשינה

• מדדים למחלת כבד

• ניידות

• כוח גופני

• כושר לב-ריאה

• עומס תרופתי

• סבילות במערכת העיכול

• התאמה תזונתית

• איכות חיים

• יכולת לבצע פעולות יומיומיות

גישה ממוקדת-אדם מכירה בכך שתועלת קלינית משמעותית עשויה להתרחש גם כאשר הירידה במשקל קטנה מהממוצע בניסויים אקראיים.

16. מודל משולב לטיפול בהשמנה

אפשר לתאר טיפול עכשווי בהשמנה באמצעות ארבעה תחומים טיפוליים הקשורים זה בזה:

טיפול תזונתי

התערבות תזונתית אישית צריכה לקדם תזונה מספקת, בריאות קרדיומטבולית, סבילות במערכת העיכול ודפוס אכילה בר-קיימא. טיפול תזונתי רפואי בהובלת דיאטן רשום חשוב במיוחד בנוכחות מחלות נלוות מורכבות או שינויים בתיאבון עקב תרופות.

פעילות גופנית

פעילות אירובית, אימוני התנגדות והפחתת ישיבה ממושכת יכולים לתמוך בבריאות הלב וכלי הדם, בניידות, בתפקוד הגופני ובשמירה על שרירים.

התערבות התנהגותית

אסטרטגיות התנהגותיות תומכות בהיענות, בניטור עצמי, בשינה, בניהול דחק, במיומנויות התמודדות, בהתאמת הסביבה ובניהול המחלה לטווח ארוך.

התערבות רפואית

טיפול רפואי עשוי לכלול תרופות להשמנה, וכאשר יש התוויה קלינית גם ניתוח מטבולי או בריאטרי. בחירת תרופה צריכה להתחשב ביעילות, בהתוויות נגד, במחלות נלוות, בתופעות לוואי, בעומס הטיפול, בנגישות, בעלות ובהעדפות המטופל.

אין להציב רכיבים אלה בתחרות. השילוב המיטבי משתנה בין אנשים ועשוי להשתנות לאורך הטיפול.

17. הנחיות ייחודיות להשמנה

יש לנהל השמנה כמחלה כרונית ורב-גורמית המחייבת טיפול רציף ולא אפיזודי.

מודל טיפול מקיף:

• הכרה בגורמים ביולוגיים, גנטיים, סביבתיים, חברתיים והתנהגותיים המשפיעים על ויסות המשקל

• שילוב טיפול תזונתי, פעילות גופנית, שינוי התנהגותי והתערבויות רפואיות

• הימנעות מהנחות סטיגמטיות שלפיהן משקל משקף מוטיבציה, משמעת, אינטליגנציה או מוסריות

• התאמת יעדי הטיפול למצב הבריאות, למחלות נלוות, לתפקוד, להעדפות, לתגובה לטיפול ולאיכות החיים

• שקילת תרופות להשמנה כאשר קיימת התוויה קלינית, בלי לראות בכך כישלון של טיפול באורח חיים

• שילוב טיפול תזונתי רפואי בהובלת דיאטן רשום כאשר התאמה תזונתית, מחלות נלוות, תסמיני עיכול, נגישות למזון או דיכוי תיאבון משמעותי מחייבים מומחיות תזונתית

• ניטור מדדי בריאות ותפקוד לצד משקל הגוף

• הכרה בכך שעלייה חוזרת במשקל לאחר הפסקת טיפול מתיישבת עם אופייה הביולוגי הכרוני של ההשמנה ולא עם כישלון אישי

18. מגבלות הראיות הקיימות

יש להביא בחשבון כמה מגבלות בפירוש הספרות.

ראשית, השוואות ישירות בין סמגלוטייד, טירזפטייד, טיפולים פומיים, התערבויות דיאטניות וטיפולים אחרים בהשמנה מוגבלות. מטה-אנליזות רשתיות מאפשרות השוואות עקיפות אך אינן מחליפות לחלוטין ניסויים אקראיים ראש-בראש.

שנית, ניסויים קליניים נבדלים לעיתים קרובות בקריטריוני הכללה, BMI התחלתי, מצב סוכרת, משך הטיפול, מינון התרופה, התערבות התנהגותית, ייעוץ תזונתי ושיטות ניתוח.

שלישית, המונח ״התערבות באורח החיים״ מוגדר באופן לא עקבי בניסויים תרופתיים. ייעוץ תזונתי אינו מעיד בהכרח על טיפול תזונתי רפואי אישי בהובלת דיאטן רשום.

רביעית, מחקרי הרכב הגוף נבדלים במידה רבה בשיטות המדידה ובאוכלוסיות. אין לראות במסה רזה מדד זהה למסת שרירי השלד או לתפקוד הגופני.

לבסוף, שינויים מהירים בטיפולים התרופתיים ובאישורים רגולטוריים עלולים להפוך סקירות שיטתיות למיושנות יחסית מהר, במיוחד בנוגע לטיפול פומי ב-GLP-1.

19. מחקר עתידי

ניסויים עתידיים בטיפול תרופתי בהשמנה צריכים לתעד בבירור רב יותר את ההתערבויות התזונתיות וההתנהגותיות הניתנות לצד התרופות.

עדיפויות מחקר כוללות:

• הערכה אקראית של טיפול תזונתי רפואי מובנה בשילוב תרופות GLP-1

• דיווח ברור יותר על מעורבות דיאטנים רשומים

• השוואות ישירות בין תכשירים פומיים והזרקתיים מודרניים

• הערכה ארוכת טווח של מסת שריר, כוח שרירים ותפקוד גופני

• זיהוי אסטרטגיות תזונתיות מיטביות בעת דיכוי תיאבון עמוק

• התאמה אישית של המלצות חלבון בזמן ירידה במשקל באמצעות תרופות

• אסטרטגיות למניעה או לניהול של עלייה חוזרת במשקל לאחר הפסקת התרופות

• מחקרי בטיחות והיענות ארוכי טווח בטיפולי GLP-1 פומיים

• בחינת נגישות, עלות, שוויון בבריאות והעדפות מטופלים

20. מסקנות

טיפולים תרופתיים מבוססי GLP-1 שינו את הטיפול הרפואי בהשמנה. סמגלוטייד וטירזפטייד מביאים לירידה ממוצעת ניכרת במשקל, והופעת טיפולים פומיים יעילים מוסיפה אפשרויות טיפול. תופעות לוואי במערכת העיכול נותרות שכיחות, ונדרש בירור רפואי קפדני בשל סיבוכים והתוויות נגד משמעותיים.

ירידה ניכרת במשקל עשויה לכלול גם אובדן רקמה רזה, ומכאן חשיבות התזונה המספקת, צריכת חלבון מתאימה, אימוני התנגדות ומעקב אחר תפקוד גופני.

טיפול תזונתי רפואי בהובלת דיאטן רשום הוא התערבות מבוססת ראיות בפני עצמה, המשפרת מדדי משקל, בריאות לב וכלי דם ואיכות חיים. לכן אין לראות בטיפול תרופתי ובטיפול דיאטני גישות מתחרות. תרופות משפיעות בעיקר על מנגנונים ביולוגיים של תיאבון ומטבוליזם, ואילו טיפול תזונתי רפואי מעריך התאמה תזונתית, דפוסי אכילה, מחלות נלוות, סבילות במערכת העיכול, נגישות למזון והרגלי תזונה בני-קיימא.

השאלה הקלינית המתאימה אינה האם תזונה, תרופות, טבליות או זריקות עדיפות באופן גורף, אלא איזה שילוב של טיפול תזונתי, פעילות גופנית, התערבות התנהגותית וטיפול רפואי מספק את התועלת הבריאותית המרבית תוך סיכון ועומס טיפול מתקבלים על הדעת לאדם מסוים.

גישה משולבת זו תואמת את ההבנה העכשווית של השמנה כמחלה כרונית ותומכת בטיפול המעמיד במרכז בריאות, תפקוד, איכות חיים, התאמה תזונתית, אוטונומיה וכבוד המטופל.

ביבליוגרפיה

1. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine. 2021;384(11):989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183.

2. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387(3):205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038.

3. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2022;24(8):1553-1564. doi:10.1111/dom.14725.

4. Knop FK, Aroda VR, do Vale RD, et al.; OASIS 1 Investigators. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023;402(10403):705-719. doi:10.1016/S0140-6736(23)01185-6.

5. Academy of Nutrition and Dietetics Evidence Analysis Center. Weight management interventions provided by a dietitian for adults with overweight or obesity: An Evidence Analysis Center systematic review and meta-analysis. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2023. PMID:35788061.

6. Dorneles G, Algeri E, Lauterbach G, Pereira M, Fernandes B. Efficacy and safety of once-weekly subcutaneous semaglutide in overweight or obese adults: A systematic review with meta-analysis. 2024;132(6):316-327. doi:10.1055/a-2303-8558.

7. Kommu S, Berg RL. Efficacy and safety of once-weekly subcutaneous semaglutide on weight loss in patients with overweight or obesity without diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obesity Reviews. 2024;25(9). doi:10.1111/obr.13792.

8. Moiz A, Levett JY, Filion KB, et al. Long-term efficacy and safety of once-weekly semaglutide for weight loss in patients without diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. American Journal of Cardiology. 2024;222:121-130. doi:10.1016/j.amjcard.2024.04.041.

9. Karakasis P, Patoulias D, Fragakis N, Mantzoros CS. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and co-agonists on body composition: Systematic review and network meta-analysis. Metabolism. 2025;164:156113. doi:10.1016/j.metabol.2024.156113.

10. Zamanian N, Imani H, Talebi S, Rahimlou M, Amiri Khosroshahi R, Mohammadi H. The efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in non-diabetic adults with overweight/obesity: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. European Journal of Pharmacology. 2025;1003:177966. doi:10.1016/j.ejphar.2025.177966.

11. Moiz A, Filion KB, Toutounchi H, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for weight loss among adults without diabetes: A systematic review of randomized controlled trials. Annals of Internal Medicine. 2025;178(2):199-217. doi:10.7326/ANNALS-24-01590.

12. Moetaz I, Abumweis S, Alqadi S, AbuGhoush M. The role of the dietitian in weight management of adults with obesity without diabetes using glucagon-like peptide-1 agonist receptors: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled clinical trials. Clinical Obesity. 2025;15(6). doi:10.1111/cob.70030.

13. Karedath J, Nall S, Kaur M, et al. Comparative effectiveness and safety of oral versus subcutaneous semaglutide in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Cureus. 2025;17(4). doi:10.7759/cureus.82497.

14. Lim et al. Weight loss with GLP-1 agonists in nondiabetic adults: Systematic review and network meta-analysis. Obesity. 2026. doi:10.1002/oby.70169.

15. Shirley M. Orforglipron: First approval. Drugs. 2026. doi:10.1007/s40265-026-02363-5.

16. U.S. Food and Drug Administration. Wegovy (semaglutide) injection and tablets: Prescribing Information. Revised February 2026.

17. U.S. Food and Drug Administration. Foundayo (orforglipron): Prescribing Information. 2026.

18. Shah E, AlShiab R, Abdo A, Ozbek L, Covic A, Kanbay M. Clinical management of weight regain and cardiometabolic consequences after discontinuation of GLP-1 receptor agonists. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2026;28(6):4546-4558. doi:10.1111/dom.70713.

תרגום של המאמר המקורי באנגלית: https://www.healthyhabitssimply.com/post/glp-1-based-pharmacotherapy-oral-versus-injectable-treatment-and-medical-nutrition-therapy-in-obes